Ansiolitici: Benzodiazepine
Le benzodiazepine danno sollievo agli stati ansiosi, producono una certa sonnolenza che i pazienti riescono a tollerare in poche settimane pur rimanendo l’effetto ansiolitico. Sotto il loro effetto scompaiono gradualmente la vaga inquietudine, la paura generalizzata ed i sintomi fisici associati all’ansia. Esse tuttavia producono tolleranza e dipendenza, anche se l’entità della tolleranza e la gravità dell’astinenza fisica sono inferiori a quelle osservate con i barbiturici ed il meprobamato.
Infine queste sostanze potenziano gli effetti depressivi dell’alcol e dei barbiturici, tanto da poter essere anche mortali. La somministrazione delle benzodiazepine nei pazienti ansiosi dunque si protrae al massimo per alcune settimane, durante l’apice di un attacco, per limitarne gli effetti indesiderati di tolleranza e dipendenza.
Come agiscono le benzodiazepine
Barbiturici, Meprobamato, Benzodiazepine e alcol inducono tutti tolleranza. Essi hanno anche uno speciale rapporto tra loro che si chiama tolleranza incrociata, che fa pensare che essi agiscano sullo stesso sito o su siti simili.
La tolleranza incrociata tra due farmaci significa che una persona che diventa tollerante ad un farmaco, risulterà tollerante anche all’altro. In pratica un individuo trattato con barbiturici svilupperà una tolleranza per essi e richiederà dosi più elevate per avere lo stesso effetto iniziale. Questa persona inoltre necessita di dosi maggiori di Valium o Miltown di quelle che sarebbero state necessarie per produrre lo stesso effetto se non fosse dispendente da barbiturici.
In queste sostanze inoltre è presente un altro effetto simile alla tolleranza incrociata, la dipendenza incrociata, per cui i sintomi di astinenza che compaiono dopo un’improvvisa interruzione nell’assunzione di farmaci di una classe sono alleviati dalla somministrazione dei farmaci dell’altra classe. Questo fenomeno è utilizzato nel trattamento dei sintomi di astinenza nei barbiturici-dipendenti, somministrando loro benzodiazepine (più inoffensive) o del delirium tremens degli alcolisti, sempre trattato con benzodiazepine.
Mentre le benzodiazepine alleviano l’ansia in dosi che producono una sedazione minima, le dosi di barbiturici, alcol e meprobamato necessarie a ridurre l’ansia, sono indiscutibilmente sedative.
Un primo passo verso la scoperta dei meccanismi cellulari alla base dell’ansia è stato fatto studiando l’effetto di queste sostanze sul GABA, di cui già si sapeva essere un neurotrasmettitore inibitorio. Il GABA, applicato alla superficie dei neuroni del cervello o del midollo spinale di un gatto produceva inibizione; se poi questi gatti venivano trattati con le 4 sostanze sopra dette si aveva un’uguale intensità di inibizione con quantità di GABA sensibilmente inferiori.
Nel 1977 due gruppi di ricerche indipendenti scoprirono nel cervello l’esistenza di recettori specifici per le benzodiazepine. Questa scoperta consentì uno studio a livello molecolare sull’effetto del librium e del valium.
Fu scoperto così che la forza relativa con cui le differenti benzodiazepine si legavano alle membrane corrispondeva strettamente alla loro capacità ansiolitica.
Altri studi misero in evidenza che GABA e valium stimolavano reciprocamente il legame con i loro siti di riconoscimento. Venne quindi dimostrato che i siti di riconoscimento del GABA e del valium erano diversi ed erano localizzati sulla stessa grossa molecola proteica.
Le benzodiazepine stimolano i recettori del GABA facilitando le attività (inibitorie) di quest’ultimo a livello delle sinapsi. Questi recettori sono maggiormente concentrati nell’amigdala e nel sistema limbico in generale; ciò è in accordo col fatto che manipolazioni dell’amigdala producono un effetto calmante sul comportamento degli animali.
Inoltre il fatto che sostanziali assemblamenti di recettori si trovano in tutta la corteccia cerebrale fa pensare che l’effetto sedativo delle benzodiazapine sia dovuto al legame con questi recettori.
E’ probabile che le benzodiazepine facciano parte di un meccanismo naturale che regola normalmente i vari tipi di stati emotivi che si alterano nei pazienti ansiosi.
E’ stato infatti notato che alcuni farmaci, le CARBOLINE, prodotti di recente, si legano ai recettori delle benzodiazepine provocando un effetto opposto, e cioè una forma estrema di angoscia e di panico.
In seguito altre ricerche portarono alla scoperta di recettori dei sedativi-convulsivanti.
In un esperimento vennero marcati con traccianti radioattivi, energia convulsivante e venne controllata la loro capacità di legarsi ai recettori in presenza di vari sedativi, e risultò che barbiturici meprobamato e alcol, ma non le benzodiazepine, entravano direttamente in competizione con con i convulsivanti in corrispondenza dei loro siti di legame, che oggi sono definiti recettori dei sedativi-convulsivanti. Anche questi sedativi, come le benzodiazepine, facilitano gli effetti del GABA.
Fu quindi ipotizzato che i recettori del GABA, dei sedativi- convulsivanti e delle benzodiazepine, fossero su un’unica grossa proteina. I recettori del GABA e delle benzodiazepine, si troverebbero su una subunità della proteina, mentre quelli dei sedativi- convulsivanti si troverebbero su un’altra subunità vicina a quella. Inoltre questi recettori possono interagire tra di loro (il che spiegherebbe la tolleranza incrociata).
Questa teoria è stata recentemente confermata dalla scoperta di E. Barnard, il quale ha anche scoperto che questa proteina è sensibile agli ioni cloruro. Essa infatti contiene anche il canale per gli
ioni cloruro; quando una molecola di GABA si lega al suo recettore si ha una modificazione conformazionale della proteina, che allarga il canale per gli ioni cloruro, con un maggior afflusso di essi dentro il neurone e conseguente iperpolarizzazione.
GABA- Acido Gamma-Amminobutirrico
Il GABA è sintetizzato dal glutammato per tramite dell’enzima GAD (Acido Glutammico Decarbossilasi) ed è catabolizzato da una transaminasi.
Sembra che questo amminoacido sia il maggiore trasmettitore inibitorio nel SNC dei mammiferi. E’stato infatti calcolato che più del 30% di tutte le sinapsi centrali sono di tipo gabaergico. Inoltre, sempre nei mammiferi, il GABA si trova in notevoli quantità nel cervello e nel midollo spinale.
L’applicazione di tecniche autoradiografiche ed immunocitochimiche (che usano anticorpi specifici verso la GAD presente solo nei neuroni gabaergici) ha evidenziato che il GABA si trova soprattutto in interneuroni inibitori con assone corto ad eccezione di due vie ad assone lungo: cellule di Purkinje, nuclei cerebellari e vestibolari, striato, sostanza nera.
Studi farmacologici con agonisti e antagonisti ed in seguito studi di biologia molecolare hanno evidenziato l’esistenza di due tipi di neuroni del GABA:
GABAa: E’ una proteina composta da 5 subunità, ogni subunità possiede poi diversi sottotipi.
La subunità ? contiene il sito di legame per le benzodiazepine e la subunità ? quello per il
GABA. Il sito delle benzodiazepine regola positivamente (azione agonista) o
negativamente (azione agonista inversa) l’azione del GABA sul recettore e richiede la
presenza della sottounità ? per esercitare i suoi effetti.
Il complesso recettoriale GABAa possiede 5 siti di legame:
1- Sito del GABA
2- Sito delle benzodiazepine- omega 1, 2, 3
3- Sito della Picrotossina
4- Sito dei Barbiturici
5- Sito del cloro
Le benzodiazepine potenziano l’attività del GABA agendo come modificatori allosterici positivi e cioè provocando una variazione conformazionale del complesso proteico GABAa, aumentando l’affinità recettoriale per il GABA.
Il GABA a sua volta determina un aumento selettivo della permeabilità della membrana cellulare agli ioni cloro, inducendo inibizione post-sinaptica (o pre-sinaptica).
Studi condotti con l’utilizzo di tecniche di BINDING hanno evidenziato l’esistenza di 3 tipi di recettori (siti di legame) per le benzodiazepine:
A- OMEGA 1- prevalgono nel cervelletto, sostanza nera e corteccia cerebrale;
B- OMEGA 2- prevalgono nell’ippocampo, midollo spinale e corteccia cerebrale;
C- OMEGA 3- prevalgono nei tessuti periferici (reni, testicoli), nel tessuto gliale del SNC, hanno una funzione ancora poco chiara.
Le benzodiazepine agiscono solitamente sia sugli omega 1 che sugli omega 2.
La qualità dell’interazione di un legando con il proprio recettore è determinata da 2 parametri:
1- AFFINITA’: capacità più o meno elevata del legando di legarsi ad un recettore.
2- ATTIVITA’ INTRINSECA: capacità più o meno elevata del legando di provocare una variazione conformazionale del recettore tale da provocare un’alterazione funzionale.
Sulla base della combinazione di queste due caratteristiche si distinguono 5 tipi di legandi:
1- AGONISTI DIRETTI: elevata affinità e attività intrinseca- Benzodiazepine.
2- ANTAGONISTI COMPETITIVI: elevata affinità nessuna attività intrinseca- FLUMAZENIL
3- AGONISTI INVERSI: elevata affinità e attività intrinseca (opposta a quella degli agonisti diretti)- BETARBOLINE.
4- AGONISTI INVERSI PARZIALI: media affinità e media attività intrinseca.
5- AGONISTI DIRETTI PARZIALI: media affinità e media attività intrinseca.
IMIDAZOPIRIDINE: ALPIDEM- Bassa attività intrinseca, azione prevalentemente ansiolitica.
ZOLPIDEM- Alta attività intrinseca, azione prevalentemente ipnotica.
FLUMAZENIL: E’ il capostipite degli agonisti competitivi. Esso è in grado di spiazzare dal sito di
Legame sia gli agonisti diretti (benzodiazepine) che gli inversi (betacarboline)
bloccandone gli effetti. Il flumazenil è attualmente impiegato in clinica nei casi di
sovradosaggio di benzodiazepine, di cui inibisce gli effetti in 2-3 minuti, ed anche
per alleviare i tempi di recupero dell’anestesia.
Sono anche note sostanze endogene che sono in grado di legarsi ai recettori delle benzodiazepine:
BETA-CARBOLINE- sono agonisti inversi che diminuiscono l’affinità del recettore per il GABA,
potendo in tal modo sostenere stati d’ansia e, a dosi più elevate, convulsioni.
DBI-DIAZEPAM BINDING - e’ un agonista inverso con le stesse qualità farmacologiche delle
INIBITOR ?-carboline e si trova nell’ippocampo, nel cervelletto e nel sistema
limbico; è in grado di inibire in modo selettivo gli effetti del GABA.
Secondo recenti studi altre sostanze endogene possono avere un ruolo nella modulazione dell’ansia.
E’ il caso di alcuni steroidi:
PROGESTERONE
DEOSSICORTICOSTERONE (DOC)
ALLOPRENAGNOLONE
ALLOTETRAIDRO DOC
Essi possiedono un’elevata affinità per il complesso GABAa stimolandone l’affinità per il GABA producendo effetti ansiolitici/sedativi in condizioni fisiologiche come stress e gravidanza.